Biologische geneesmiddelen spelen een grote rol bij de behandeling van diverse aandoeningen en ziekten. Inmiddels lopen patenten op deze biologische en vaak dure geneesmiddelen af. Hierdoor is de weg vrij om goedkopere vervangers, de biosimilars, op de markt te brengen. De eerste biosimilars zijn in 2006 toegelaten en eind 2017 zullen er naar verwachting bijna veertig op de markt zijn. Het potentieel om kosten te besparen in de gezondheidszorg is groot. Toch staat nog niet iedereen te trappelen. Is 2017 het jaar van de doorbraak van biosimilars?
Stand van zaken
De ontwikkelingen gaan razendsnel en biosimilars worden realiteit voor iedereen die met geneesmiddelen in de gezondheidszorg te maken heeft. De laatste jaren komen steeds meer biosimilars op de markt. In Europa zijn rond de veertig biosimilars geregistreerd door het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA). De verwachting is dat er in 2020 70 biosimilars op de markt zijn toegelaten.
Eerst ging het om zogenaamde substitutieproducten, stoffen die lichaamseigen hormonen vervangen zoals erytropoëtine, filgrastim of groeihormonen. Inmiddels zijn er de farmacologische werkzame moleculen die gebruikt worden bij behandeling van reuma en darmziekten, zoals infliximab en etanercept. En in januari 2017 is het eerste kankerbiosimilar – rituximab - goedgekeurd door de EMA.
Wat zijn biosimilars?
Biosimilars zijn geneesmiddelen die zo ontwikkeld zijn dat ze gelijkwaardig zijn met een bestaand biologisch merkgeneesmiddel, het zogeheten ‘referentiegeneesmiddel’. Het gaat in beginsel om dezelfde biologisch stof maar het is geen exacte kopie. Ze werken wel hetzelfde en zijn even effectief en veilig bevonden.
Biosimilars verschillen met de bekende ‘generieke’ geneesmiddelen, zoals paracetamol of acetosal . Het patent op de actieve stof is weliswaar ook verlopen waardoor iedereen het mag namaken, maar dit geneesmiddel is een vrij klein molecuul met een relatief eenvoudige chemische structuur. In geval van acetosal gaat het om 21 atomen (C9H8O4), en het generieke middel heeft precies dezelfde structuur. Ze zijn identiek. Bij een biosimilar gaat het om eiwitten van rond de 20.000 atomen. Bijvoorbeeld voor een biologisch middel etanercept (een relatief klein eiwit) tegen reuma dat de formule C2224H3475N621O698S36 heeft.
Biologische geneesmiddelen – waaronder biosimilars - zijn niet (eenvoudig) chemisch te synthetiseren, en worden met levende cellen gemaakt, zoals bijvoorbeeld insuline dat wordt gemaakt door een gist of bacterie dat voorzien is van het gen voor insulineproductie.
Als gevolg van de complexe aard van het molecuul en de gebruikte productiemethoden, kan er sprake zijn van kleine verschillen, onder andere door product-, proces- of gastheer gerelateerde onzuiverheden. Daardoor zijn deze geneesmiddelen geen exacte kopieën van het originele biologische geneesmiddel. Er moet wel aangetoond worden dat die kleine verschillen niet leiden tot verschillen in kwaliteit, effectiviteit en veiligheid.
Dat moeten producenten van de referentiegeneesmiddelen overigens ook aantonen wanneer zij tijdens de patentperiode een wijziging willen doorvoeren in het productieproces.
Wat zijn de toelatingseisen voor biosimilars?
Net als voor andere geneesmiddelen moet de producent voor een biosimilar een vergunning van de Europese Commissie krijgen om het middel op de markt te brengen. Het Europees geneesmiddelenagentschap EMA adviseert hierover en doet de wetenschappelijke beoordeling. Zij beoordelen de werkzaamheid, de veiligheid en de kwaliteit van het geneesmiddel.
Biosimilars doorlopen dezelfde strenge goedkeuringsprocedures als nieuwe geneesmiddelen. Op onderdelen is de procedure zelfs zwaarder (pre-klinische karakterisering). Echter een biosimilar-fabrikant mag voor onderdelen verwijzen naar het (gesloten) dossier van het referentieproduct en hoeft delen van het onderzoek niet over te doen. Producenten moeten vooral bewijzen dat het nagemaakte molecuul fysisch-chemisch, farmacologisch en biologisch vergelijkbaar is met het referentiemiddel gecombineerd met een specifiek medisch onderzoeksprogramma dat laat zien dat er geen relevante verschillen zijn wat betreft farmacokinetiek, kwaliteit, veiligheid en effectiviteit. Er is ten slotte al jaren bekend wat de effecten zijn van deze therapeutisch middelen zijn, alles opnieuw op mensen testen is onethisch. Omdat biosimilars van de geneesmiddelenautoriteiten ook niet voor alle geïndiceerde aandoeningen behoeven te worden getest met dure proeven met patiënten, drukt dat de kosten aanzienlijk.
Ook al zijn biosimilars in termen van kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid gelijkwaardig aan de oorspronkelijke biologische geneesmiddelen , toch kunnen verschillen optreden vanwege de complexe aard van deze geneesmiddelen en vanwege de gebruikte productiemethoden. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen beoordeelt daarom elk middel apart op kwaliteit, veiligheid en effectiviteit.
De veiligheid van biosimilar geneesmiddelen wordt na de toelating – net als alle geneesmiddelen - voortdurend gecontroleerd via geneesmiddelenbewaking (farmacovigilantie). Bijwerkingen moeten gemeld worden bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. In 2017 is het Lareb een pilot voor het monitoren van biologische geneesmiddelen gestart.
Kunnen ze bestaande biologische middelen gewoon vervangen?
Van biosimilars is aangetoond dat er geen relevante verschillen zijn ten opzichte van het originele biologisch geneesmiddel wat betreft kwaliteit, veiligheid en effectiviteit. Volgens het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen(CBG) kunnen aan nieuwe patiënten biosimilars net als andere biologische geneesmiddelen gewoon worden voorgeschreven.
Een patiënt laten overstappen van het referentiegeneesmiddel naar het biosimilar kan onder voorwaarden ook. Dit is mogelijk als de behandelend arts de patiënt goed en duidelijk informeert en adequaat monitort. In het kader van geneesmiddelenbewaking moet het klinisch effect en ook detailinformatie over het product in het patiëntendossier worden vastgelegd. Dit geldt overigens voor alle biologische geneesmiddelen.
- Waarom stappen we niet massaal over?
Nederland blijft achter bij andere landen. Er is nog terughoudendheid bij artsen om patiënten te laten overstappen van het referentiegeneesmiddel naar het biosimilar. Met name bij chronisch zieke patiënten die gewend zijn aan een bestaand biologisch geneesmiddel. Een biosimilar zou bij een patiënt door zijn iets andere samenstelling kunnen leiden tot een andere werking, bijwerkingen of een allergische reactie. Dit is vooralsnog een theoretisch argument en in de praktijk nog niet waargenomen. Bij infliximab is in meerdere onderzoeken vastgesteld dat er volledige kruisreactiviteit is tussen referentiegeneesmiddel en biosimilar.
Ook zijn veel voorschrijvers nog niet goed bekend met het ontwikkelmodel van biosimilars waardoor ze de onderbouwing van effectiviteit en veiligheid te mager vinden, vooral waar het geëxtrapoleerde indicaties betreft. Een biosimilar wordt namelijk klinisch onderzocht bij een indicatie die gevoelig is om eventuele verschillen aan te tonen. Als daar geen problemen zijn, kan de fabrikant – op basis van argumenten- ook andere indicaties aanvragen, zonder daarvoor zelf nieuw onderzoek bij patiënten te hoeven doen.
De hoop is dat overstap-onderzoek als NOR-SWITCH laat zien dat er geen verschil in effect en bijwerkingen is tussen biosimilar en referentieproduct, en specialisten meer vertrouwen geeft. Ook hebben patiënten behoefte aan duidelijke voorlichting over biosimilars en overstappen, geeft NIVEL na onderzoek aan. Dat is ook het doel van de Initiatiefgroep Biosimilars Nederland.
De Europese Commissie heeft samen met de EMA onlangs een informatiegids uitgebracht om zorgverleners en patiëntenverenigingen goed te informeren.
Toekomstbeeld
Het aantal biosimilars op de markt van uit patent gelopen middelen zullen steeds maar toenemen. Deze middelen gaan een belangrijke bijdrage leveren om de zorgkosten onder controle te houden en de concurrentie tussen geneesmiddelenfabrikanten te stimuleren. Door marktwerking kan een medicijn wel 40 tot 60 procent goedkoper worden, ook de prijs van merkgeneesmiddelen zal dalen om marktpositie te behouden. Hierdoor krijgen meer mensen toegang tot therapieën en komt er weer ruimte in het geneesmiddelenbudget voor nieuwe dure medicijnen. Tegen 2019-2020 kunnen de structurele besparingen voor de zorg oplopen tot 200 miljoen euro of meer per jaar.
Het overzetten van patiënten is daarom niet alleen een medisch vraagstuk, maar ook sterk een financieel vraagstuk. De producenten van de referentiemiddelen staan niet te trappelen dat patiënten massaal worden overgezet op goedkopere biosimilars. Daarnaast willen artsen niet door zorgverzekeraars gedwongen worden goedkopere middelen voor te schrijven.
Inmiddels hebben alle specialistische verenigingen zich achter het CBG-standpunt geschaard en zijn er geen belemmeringen meer, dus die doorbraak is er al volgens experts in het veld. Daarnaast loopt de voorlichting aan patiënten(verenigingen) volop. De verwachting is dat uiteindelijk biosimilars net als generieke geneesmiddelen volledig zullen worden geaccepteerd.
Van toen tot nu
2003: EU stelt wettelijk kader vast voor de markttoelating van biosimilars. Deze geneesmiddelen kunnen alleen centraal worden goedgekeurd via het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) en niet nationaal.
2005-2006: EMA ontwikkelt richtlijnen voor de beoordeling van biosimilars via een aangepast registratieproces, dat het midden houdt tussen dat van generieke geneesmiddelen en innovatieve middelen.
2006: Eerste biosimilar voor somatropine in Europa is goedgekeurd. Dit is een groeihormoon dat onder meer wordt gebruikt voor groeistoornissen bij kinderen.
2010: College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) vindt dat patiënten met het oorspronkelijke biologisch geneesmiddel moeten blijven worden behandeld als ze daar klinisch goed op reageren en niet over moeten naar biosimilars. Voor behandeling van nieuwe patiënten is er geen bezwaar.
2010: Verenigde Staten publiceert eerste richtlijnen voor de beoordeling van biosimilars
2015: CBG wijzigt haar standpunt rond biosimilars. Er is voldoende grond om patiënten die al met een biologisch geneesmiddel worden behandeld zorgvuldig en onder voorwaarden te laten overstappen naar een biosimilar.
2015: Eerste biosimilar voor filgrastim in Amerika toegelaten, filgrastim is een eiwit dat de productie van witte bloedcellen reguleert.
2016: Noorse studie NOR-SWITCH (randomised controlled) laat zien dat er geen verschil is tussen de effecten en bijwerkingen van biosimilar infliximab in vergelijking met het oorspronkelijke biologisch geneesmiddel infliximab na overstappen. Infliximab onderdrukt de lichaamsafweer en remt ontstekingen bijvoorbeeld bij reuma en darmziekten.
2016: De Europese Commissie publiceert, samen het Europees Geneesmiddelenagentschap een Q&A document over biosimilars voor patiënten ter vergroting van het vertrouwen.
2017: het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) publiceert informatiegids voor gezondheidsprofessionals om iedereen zorgvuldig te informeren en gebruik te bevorderen.
Met dank aan prof. dr. Arnold G Vulto, hoogleraar ziekenhuisfarmacie en praktische farmacotherapie aan het Erasmus MC te Rotterdam en een van de oprichters van de Initiatiefgroep Biosimilars Nederland.